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Verlässliche Aufskalierung von Granulierprozessen vom Labor in die Produktion  – Wie gelingt das sichere Scale-up einer High-Shear Granulierung vom Labor bis in die Produktion? Neben einem genauen Prozessverständnis leisten hier modulare Anlagen, mit denen sich die Prozessparameter sehr genau einstellen lassen, große Hilfe.

Seit geraumer Zeit gehört die Feuchtgranulierung via High-Shear-Granulierer und die daran anknüpfende Trocknung in Wirbelschichtanlagen zu den wichtigsten pharmazeutisch-technologischen Prozessschritten bei der Herstellung fester Arzneiformen. Ziel des Granulierprozesses ist es, eine Mischung mit den gewünschten Eigenschaften zu erhalten, die für weitere Schritte wie Tablettierung, Coating etc. geeignet ist.

Zudem müssen neben dem eigentlichen Wirkstoff auch Füllstoffe, wie Lactose, Mannitol oder Cellulose, Binder, wie Stärke, Hypromellose oder Povidone, sowie Zerfallsstoffe eingebunden werden. Mit der Feuchtgranulierung können Fließverhalten und Verpressbarkeit verbessert, die Bioverfügbarkeit erhöht und eine bessere Homogenität selbst bei niedrig dosierten Mischungen erreicht werden.

Oberstes Ziel der Granulierung ist das Vermeiden von Entmischungen. Mit der richtigen Anlagenkonstellation lässt sich die Nassgranulation nicht nur effizient betreiben, sondern auch Herausforderungen durch den Wirkstoff oder durch die Formulierung meistern.

Im Allgemeinen umfasst der Granulationsprozess einige oder alle der folgenden Schritte:

Über den Erfolg und die Qualität des späteren Produktes entscheiden viele Parameter. Die kritischsten Auswirkungen ergeben sich zum Beispiel aus den Eigenschaften der Ausgangsstoffe wie Partikelgröße, Struktur, Dichte, Löslichkeit oder Stabilität.

Aber auch im Prozess selbst gibt es einige Stellgrößen. So wird die Partikelgröße des Granulats u.a. durch die Menge, die Sprühart (manuelle Zugabe oder Sprühen mittels Sprühdüse) und die Sprührate der Granulierflüssigkeit bestimmt. Die mittlere Granulatgröße ist abhängig von der spezifischen Oberfläche der Hilfsstoffe, dem Feuchtigkeitsgehalt und der Flüssigkeitssättigung des Agglomerats.

Der Feuchtigkeitsgehalt ist ebenfalls ein entscheidender Parameter, da bei klebrigen Produkten dadurch stärkere Anhaftungen an den Innenwandungen des Behälters hervorgerufen werden. Zudem spielen die Befüllrate und die Geschwindigkeit des Mischwerkzeuges und des Zerhackers eine signifikante Rolle.

Ein besonderer Blick sollte auf die Endpunktbestimmung gerichtet werden. Zwar gibt es keine allgemeingültige Definition, wie das Granulat am Ende der Nassgranulation aussehen sollte. Aber eine gute Fließfähigkeit, Kompressibilität („Schneeballeffekt“) und das gewünschte Auflösungsprofil sind, neben der Homogenität, entscheidende Aspekte.

Die richtige Auswahl des Endpunktes sollte auf der Betrachtung des gesamten Prozesses basieren und darauf abzielen, wiederholbare Ergebnisse zu liefern. Dabei müssen auch die Auswirkungen auf die nachfolgenden Trocknungs-, Mahl-, Press- und Beschichtungsprozesse berücksichtigt werden.

Der Granulationsendpunkt kann vom Formulierer als Zielpartikelgrößenmittelwert oder -verteilung definiert werden. Es hat sich gezeigt, dass, sobald der gewünschte Endpunkt erreicht ist, die Granulat- und die nachfolgenden Tabletteneigenschaften sehr ähnlich sind, unabhängig von den Faktoren des Granulationsprozesses, wie Impeller- oder Zerhackerdrehzahl oder Bindemittelzugabe.

Granulationslinie nach Maß: Präzisionsarbeit bei der Pelletherstellung

Sehr häufig werden für die Endpunktbestimmung die Leistungsaufnahme und das Drehmoment herangezogen. Damit lässt sich gut bestimmen, wann der perfekte Zeitpunkt für das Ende der Granulation gekommen ist. Dieser lässt sich direkt auf der Nutzeroberfläche der Anlage ablesen. Eine weitere Möglichkeit besteht in einer Inline-Partikelmessung mittels Nah-Infrarot oder Faseroptisches Ortsfilter-Verfahren.

Man sollte sich jedoch bewusst machen, dass selbst mit der besten Formulierung, den optimalen Prozessbedingen und einer guten Ausrüstung, immer eine gewisse Bandbreite an Partikelgrößen hergestellt wird. Dies ist per se auch nicht schlimm, da zum Beispiel größere Granulate in der Tablette benötigt werden, um die kleineren Partikel zu „binden“.

Die kleineren Partikel füllen dagegen die Lücken und ermöglichen erst dadurch eine gute Tablettierung, da Lufteinschlüsse in der Matrize somit vermieden werden.

Die Granulierung sollte schnell, robust, wiederholbar und kontrolliert sein und außerdem die bestmögliche Ausbeute liefern. Für ein erfolgreiches Scale-up müssen daher alle Parameter beachtet werden. In der Praxis zeigt sich, dass viele Hersteller von Pharmazeutika immer noch unter ihren Möglichkeiten bleiben, weil sie den Produkteigenschaften und Prozessparametern zu wenig Beachtung schenken.

Dadurch schleichen sich beim Scale-up Ungenauigkeiten ein, deren Auswirkungen sich erst später in der Produktion bzw. in der Qualitätskontrolle zeigen. Diosna hat nicht nur jahrzehntelange Erfahrung mit der Herstellung von Granulationsanlagen (Diosna hat den weltweit ersten High-shear Granulierer auf den Markt gebracht), sondern auch mit dem Scale-up und der damit einhergehenden Validierung von Prozessen.

Mit einem vernünftigen Scale-up-Konzept lässt sich nicht nur die Entwicklungszeit verkürzen und Kosten reduzieren, sondern auch ein besseres Produkt herstellen.

Generell gilt, dass zwei Prozesse ähnlich sind, wenn eine geometrische, kinematische und dynamische Ähnlichkeit besteht. Bei der geometrischen Ähnlichkeit sind z.B. das Verhältnis aus Höhe und Durchmesser des Granulierbehälters entscheidend. Die kinematische Ähnlichkeit beschreibt das gleiche Verhältnis von Geschwindigkeiten zwischen zwei Messpunkten.

Hier ist nicht etwa die Drehzahl ausschlaggebend, sondern die Umfangsgeschwindigkeit an den Außenenden des Mischwerkzeugs (Tip Speed). Hier gilt: Je schneller das Mischwerkzeug, desto höher die Tip Speed – typischerweise liegt diese bei maximal sieben Metern pro Sekunde - desto höher ist der Energieeintrag und desto größer werden die Granulate.

Um dynamische Prozesse zu beschreiben, ist es wichtig, dass die dimensionslosen Kennzahlen, wie die Froude- und die Reynoldszahl betrachtet werden. Beim Scale-up hat sich insbesondere die Froude Zahl als sehr nützlich erwiesen. Sie ist ein Wechselspiel zwischen der Zentrifugal- und der Zentripetalkraft und beschreibt die Verdichtung des Granulats an der Innenwandung.

Für vergleichbare Granulationsergebnisse zwischen den einzelnen Scale-up Schritten, sollte die Froudezahl immer gleich gehalten werden.

Weitere Empfehlungen lauten, dass die Sprünge zwischen den einzelnen Anlagengrößen nicht zu groß sein dürfen, hier hat sich ein maximales Verhältnis von 1:10 bewährt. Kleine Mischer sollten wegen der Beibehaltung der Froudezahl nicht zu schnell betrieben werden. Was auf den ersten Blick selbstverständlich klingt, in der Praxis aber immer wieder Probleme bereitet: Beim Scale-up und im späteren Betrieb muss eine gleichbleibende Qualität der Ausgangsstoffe gewährleistet sein. Ein Rohstoff, der auf dem Papier gleich aussieht, kann durchaus unterschiedliche Eigenschaften besitzen, wenn es von einem anderen Hersteller stammt.

Für das Scale-up eignen sich insbesondere flexible modulare Anlagen mit wechselbaren Behältern, die unterschiedliche Verfahrensschritte, wie Mischen, Granulieren, Coaten oder Befilmen, abbilden. Werkzeuglose Wechsel der Module, robuste Touchbildschirme, Möglichkeiten für ein Containment oder den Anschluss einer automatischen Beschickung oder Entleerung, einer Luftkonditionierung oder den Lösemittelbetrieb erleichtern den Übergang vom Labor auf den Pilot- bzw. Produktionsmaßstab. Mindestens ebenso entscheidend ist die akribische Protokollierung der Prozesse und ihrer Parameter. Hier helfen 21 CFR 11-konforme Softwarepakete, die einen historischen Datenspeicher mit Audit-Trail und Chargenprotokollierung bieten. Diosna bietet hierfür unter anderem PAT-Softwarepakete mit weiterführenden Analysetools für statistische Daten an. Diese lassen sich zudem für Batchreports, Datensicherung oder zur Remote-Hilfestellung einsetzen.

Zum Abschluss sollte noch ein Aspekt hervorgehoben werden: Letztendlich entscheiden die sehr hohe Maschinenqualität und das Know-how des Operators über den Erfolg einer Granulierung. Diosna besitzt jahrzehntelange Erfahrung mit diesen Produkten und kennt deren Besonderheiten bis ins Detail. Damit ist die Basis für eine gelungene Rezeptur- und Prozessentwicklung gelegt. Überraschungen in der Produktion lassen sich so vermeiden oder zumindest auf ein Minimum reduzieren.●

* *M.Benjamin ist Leiter pharmazeutisches Technikum, I. Alsaleh, Area Sales Manager bei Diosna Dierks & Söhne GmbH; Mail: sales@diosna.de

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